Als meerdere huurmoordenaars van Agent 47's bedrijf (ICA) geelimineerd worden in verscheidene aanslagen, lijkt het erop dat een grotere, machtigere organisatie de markt wil overnemen. Agent 47 voelt dat hij zeer waarschijnlijk een van de doelwitten is en reist af naar America om de vijand voor te kunnen zijn door een aanslag voor te bereiden.

Kenmerken:

- Blood Money systeem: hoe cleaner je iemand koud maakt, hoe meer je cashed. Dit kun je investeren in nieuwe wapens, getuigen omkopen, informatie kopen, etc.
- Wapens personaliseren: met je geld kun je ook je wapen stiller maken of dodelijker, accurater of sneller herlaadbaar.
- Nieuwe engine: sterk verbeterde graphics en veel interactiever.
- Sterke verhaallijn: Wie probeert ICA van de markt te krijgen en waarom?