Er zijn twee decennia verstreken sinds de duivelse Diablo, Mephisto en Baal een spoor van dood en verderf zaaiden in de wereld Sanctuary. Maar voor diegenen die de Prime Evils hebben bevochten, vervaagt de herinnering maar langzaam en branden de wonden op hun zielen nog steeds.

Wanneer Deckard Cain terugkeert naar de ruines van Tristram's Cathedral, op zoek naar aanwijzingen voor nieuw kwaad, stort een komeet neer op de exacte plek waar Diablo ooit de wereld betrad. De komeet brengt een onheilspellend voorteken en roept de helden van Sanctuary op om de sterfelijke wereld te beschermen tegen de krachten van de Burning Hells.

De console versies hebben de volledige interface van Diablo 3 veranderd om intuitief te werken met een controller. Daarnaast kan je ook ontwijken in de console versie. Speel ook samen met 3 andere vrienden tegelijk, op hetzelfde scherm, in co-op!