De nieuwe game van de Teenage Mutant Ninja Turtles maakt gebruik van dezelfde donkere en gevaarlijke omgevingen als de gelijknamige animatiefilm. De film speelt zich af in New York. De stad wordt geteisterd door geheimzinnige schurken en vreemde wezens van een andere wereld. De Turtles ondergaan een zware strijd tegen deze gevaren. Zowel als helden hebben ze het moeilijk, maar ook als familie.

Raphael, Donatello en Michelangelo hebben het niet makkelijk om vast te houden aan hun Ninja disciplines en familiebanden. Zowel in de film als in het spel moeten Leonardo en Splinter de broers opnieuw verenigen en New York redden van een monsterlijk gevaar.