In Destroy All Humans! Big Willy Unleashed kruip je in de huid van Crypto die in zijn UFO door de funky jaren '70 heen reist om opnieuw de wereld over te nemen. Dit keer kun je ook voor het eerst de Big Willy-robot besturen tijdens jouw reis door de tijd. Gedurende de reis zul je in totaal dertig missies moeten voltooien die bijdragen aan het verhaal. Daarnaast zijn er ook nog 30 vrije missies waarbij je aan de slag kunt gaan met Crypto zelf, zijn UFO of de Big Willy-robot. Tijdens de gevechten beschik je over nieuwe wapens waarmee je mensen het leven zuur maakt. Naast de standaard wapens kun je Big Willy inzetten voor het betere sloopwerk. Zo beschikt de robot over een bijzonder krachtige laser waarmee hij tanks en gebouwen kan vernietigen. In totaal zijn er vijf open gebieden waarin je vrij kunt rondlopen en de nodige chaos moet veroorzaken.